Farmakodinamik
Ketorolac tromethamine merupakan suatu senyawa anti-inflamasi nonsteroid (AINS) dengan aktivitas sebagai analgesik non-narkotik. Obat ini
menunjukkan aktivitas
antipiretik yang lemah dan anti-inflamasi. Ketorolac tromethamine
bekerja pada jalur siklooksigenase dengan cara menghambat sintesis prostaglandin dan memberikan efek analgesik
yang bekerja di perifer, karena tidak mempunyai efek terhadap reseptor
opiat.
Ketorolac mampu mengatasi nyeri ringan sampai berat pada kasus-kasus emergensi, nyeri muskuloskeletal, nyeri pasca operasi minor atau mayor, kolik ginjal dan nyeri kanker, baik pada orang dewasa maupun anak-anak.
Ketorolac memiliki efikasi analgesik yang setara dengan morfin atau pethidin. Mula kerja efek analgesik ketorolac sedikit lebih lambat, tetapi memiliki masa kerja yang lebih panjang dibanding dengan opioid. Penggunaan bersama dengan opioid akan dapat mengurangi dosis opioid sebanyak 20 - 50%, dan pada beberapa pasien akan disertai penurunan efek samping dari opioid, lebih cepatnya normalisasi fungsi saluran cerna, dan lebih singkatnya lama perawatan di rumah sakit.
Uji Klinis
Beberapa
penelitian telah meneliti efektivitas analgesik Ketorolac tromethamine
intramuskular pada dua model nyeri pasca bedah akut; bedah umum
(ortopedik, ginekologik dan abdominal) dan bedah mulut (pencabutan M3
yang mengalami impaksi).
Penelitian ini merupakan uji yang dirancang
paralel, dosis tunggal primer, yang membandingkan Ketorolac tromethamine
dengan Meperidine (Phetidine) atau Morfin yang diberikan secara
intramuskular. Pada tiap model, pasien mengalami nyeri sedang hingga
berat pada awal penelitian. Jika dibandingkan dengan Meperidine 50 dan
100 mg, atau Morfin 6 dan 12 mg pada pasien yang mengalami nyeri pasca
bedah, Ketorolac tromethamine 10, 30 dan 90 mg menunjukkan pengurangan
nyeri yang sama dengan Meperidine 100 mg dan Morfin 12 mg.
Onset aksi
analgesiknya sebanding dengan Morfin. Durasi analgesia Ketorolac
tromethamine 30 mg dan 90 mg lebih lama daripada narkotik. Berdasarkan
pertimbangan efektivitas dan keamanan setelah dosis berulang, dosis 30
mg menunjukkan indeks terapetik yang terbaik.
Suatu penelitian
multisenter, multi-dosis (20 dosis selama 5 hari), pasca bedah (bedah
umum) membandingkan Ketorolac tromethamine 30 mg dengan Morfin 6 dan 12
mg dimana tiap obat hanya diberikan bila perlu. Efek analgesik
keseluruhan dari Ketorolac tromethamine 30 mg berada di antara Morfin 6
mg dan 12 mg, walaupun perbedaan antara Ketorolac tromethamine 30 mg dan
Morfin 12 mg tidak bermakna secara statistik.
Tidak tampak adanya
depresi napas setelah pemberian Ketorolac tromethamine pada uji klinis
kontrol. Ketorolac tromethamine tidak menyebabkan konstriksi. Pada
pasien pasca bedah, dibandingkan dengan plasebo : Ketorolac tromethamine
tidak menyebabkan kantuk dan dibandingkan dengan Morfin, Ketorolac
lebih sedikit menyebabkan kantuk.
Farmakokinetik
Bioavabilitas oral ketorolac mencapai 80 - 100%. Tmax rata-rata dalam plasma
sebesar 2,2 mcg/ml setelah pemberian dosis tunggal 30 mg,
akan tercapai dalam waktu 30 - 60 menit setelah pemberian peroral maupun parenteral. Makanan akan mempengaruhi kecepatan absorbsi, namun tidak mempengaruhi jumlah yang diabsorbsi.
Ketorolac tromethamine diserap dengan cepat dan lengkap setelah
pemberian intramuskular. Waktu paruh terminal plasma 5,3 jam pada dewasa muda, 6 - 7 jam pada
orang lanjut usia (usia rata-rata 72 tahun) dan 9 - 10 jam pada penderita gangguan fungsi ginjal. Sedangkan pada pasien sirosis, peminum alkohol, terlihat adanya sedikit pemanjangan waktu paruh terminal. Lebih dari 99% Ketorolac berikatan dengan protein plasma, pada konsentrasi yang beragam.
Farmakokinetik Ketorolac pada
manusia setelah pemberian secara intramuskular dosis tunggal atau
multipel adalah linear. Kadar steady state plasma dicapai setelah
diberikan dosis tiap 6 jam dalam sehari. Pada dosis jangka panjang tidak
dijumpai perubahan bersihan.
Setelah pemberian dosis tunggal intravena,
volume distribusinya rata-rata 0,25 L/kg. Ketorolac dimetabolisme di hepar dan metabolitnya
(konjugat dan metabolit para-hidroksi) dieksresikan melalui ginjal dan ditemukan di urin (rata-rata
91,4%), sedangkan sisanya (rata-rata 6,1%) diekskresi dalam feses. Metabolitnya tidak memiliki efek analgesik yang bermakna Pemberian
Ketorolac secara parenteral tidak mengubah hemodinamik pasien.
Indikasi
Ketorolac diindikasikan untuk penatalaksanaan jangka pendek terhadap
nyeri akut sedang sampai berat setelah prosedur bedah. Durasi total
Ketorolac tidak boleh lebih dari lima hari. Ketorolac secara parenteral
dianjurkan diberikan segera setelah operasi. Harus diganti ke analgesik
alternatif sesegera mungkin, asalkan terapi Ketorolac tidak melebihi 5
hari. Ketorolac tidak dianjurkan untuk digunakan sebagai obat prabedah
obstetri atau untuk analgesia obstetri karena belum diadakan penelitian
yang adekuat mengenai hal ini dan karena diketahui mempunyai efek
menghambat biosintesis prostaglandin atau kontraksi rahim dan sirkulasi
fetus.
Kontra Indikasi
- Pasien yang sebelumnya pernah mengalami alergi dengan obat ini, karena ada kemungkinan sensitivitas silang.
- Pasien yang menunjukkan manifestasi alergi serius akibat pemberian Asetosal atau obat anti-inflamasi nonsteroid lain.
- Pasien yang menderita ulkus peptikum aktif.
- Penyakit serebrovaskular yang dicurigai maupun yang sudah pasti.
- Diatesis hemoragik termasuk gangguan koagulasi.
- Sindrom polip nasal lengkap atau parsial, angioedema atau bronkospasme.
- Terapi bersamaan dengan ASA dan NSAID lain.
- Hipovolemia akibat dehidrasi atau sebab lain.
- Gangguan ginjal derajat sedang sampai berat (kreatinin serum >160 mmol/L).
- Riwayat asma.
- Pasien pasca operasi dengan risiko tinggi terjadi perdarahan
atau hemostasis inkomplit, pasien dengan antikoagulan termasuk
Heparin dosis rendah (2.500–5.000 unit setiap 12 jam).
- Terapi bersamaan dengan Ospentyfilline, Probenecid atau garam lithium.
- Selama kehamilan, persalinan, melahirkan atau laktasi.
- Anak < 16 tahun.
- Pasien yang mempunyai riwayat sindrom Steven-Johnson atau ruam vesikulobulosa.
- Pemberian neuraksial (epidural atau intratekal).
- Pemberian profilaksis sebelum bedah mayor atau intra-operatif jika
hemostasis benar-benar dibutuhkan karena tingginya risiko perdarahan.
Dosis
Ketorolac ampul ditujukan untuk pemberian injeksi intramuskular atau
bolus intravena. Dosis untuk bolus intravena harus diberikan selama
minimal 15 detik. Ketorolac ampul tidak boleh diberikan secara epidural
atau spinal. Mulai timbulnya efek analgesia setelah pemberian IV
maupun IM serupa, kira-kira 30 menit, dengan maksimum analgesia tercapai
dalam 1 hingga 2 jam. Durasi median analgesia umumnya 4 sampai 6 jam.
Dosis sebaiknya disesuaikan dengan keparahan nyeri dan respon pasien.
Lamanya terapi : Pemberian dosis harian multipel yang terus-menerus
secara intramuskular dan intravena tidak boleh lebih dari 2 hari karena
efek samping dapat meningkat pada penggunaan jangka panjang.
Dewasa
Ampul : Dosis awal Ketorolac yang
dianjurkan adalah 10 mg diikuti dengan 10–30 mg tiap 4 sampai 6 jam bila
diperlukan. Harus diberikan dosis efektif terendah. Dosis harian total
tidak boleh lebih dari 90 mg untuk orang dewasa dan 60 mg untuk orang
lanjut usia, pasien gangguan ginjal dan pasien yang berat badannya
kurang dari 50 kg. Lamanya terapi tidak boleh lebih dari 2 hari. Pada
seluruh populasi, gunakan dosis efektif terendah dan sesingkat mungkin.
Untuk pasien yang diberi Ketorolac ampul, dosis harian total kombinasi
tidak boleh lebih dari 90 mg (60 mg untuk pasien lanjut usia, gangguan
ginjal dan pasien yang berat badannya kurang dari 50 kg).
Instruksi dosis khusus
Pasien lanjut usia
Ampul : Untuk pasien yang usianya lebih dari 65 tahun, dianjurkan
memakai kisaran dosis terendah: total dosis harian 60 mg tidak boleh
dilampaui (lihat Perhatian).
Anak-anak : Keamanan dan efektivitasnya pada anak-anak belum
ditetapkan. Oleh karena itu, Ketorolac tidak boleh diberikan pada anak
di bawah 16 tahun.
Gangguan ginjal : Karena Ketorolac tromethamine dan
metabolitnya terutama diekskresi di ginjal, Ketorolac
dikontraindikasikan pada gangguan ginjal sedang sampai berat (kreatinin
serum > 160 mmol/l); pasien dengan gangguan ginjal ringan dapat
menerima dosis yang lebih rendah (tidak lebih dari 60 mg/hari IV atau
IM), dan harus dipantau ketat. Analgesik opioid (mis. Morfin, Phetidine)
dapat digunakan bersamaan, dan mungkin diperlukan untuk mendapatkan
efek analgesik optimal pada periode pasca bedah awal bilamana nyeri
bertambah berat.
Ketorolac tromethamine tidak mengganggu ikatan opioid
dan tidak mencetuskan depresi napas atau sedasi yang berkaitan dengan
opioid. Jika digunakan bersama dengan Ketorolac ampul, dosis harian
opioid biasanya kurang dari yang dibutuhkan secara normal. Namun efek
samping opioid masih harus dipertimbangkan, terutama pada kasus bedah
dalam sehari.
Efek Samping
Efek samping di bawah ini terjadi pada uji klinis dengan Ketorolac IM 20 dosis dalam 5 hari.
Insiden antara 1 hingga 9% :
Saluran cerna : diare, dispepsia, nyeri gastrointestinal, nausea.
Susunan Saraf Pusat : sakit kepala, pusing, mengantuk, berkeringat.
Peringatan dan Perhatian
Seperti obat analgesik anti-inflamasi nonsteroid lainnya, Ketorolac
dapat menyebabkan iritasi, ulkus, perforasi atau perdarahan
gastrointestinal dengan atau tanpa gejala sebelumnya dan harus diberikan
dengan pengawasan ketat pada pasien yang mempunyai riwayat penyakit
saluran gastrointestinal. Ketorolac tidak dianjurkan untuk digunakan
selama kehamilan, persalinan, kelahiran, dan pada ibu menyusui.
Peringatan khusus mengenai inkompatibilitas:
Ketorolac ampul tidak boleh dicampur dalam volume kecil (mis. dalam
spuit) dengan Morfin sulfat, Phetidine hydrochloride, Promethazine
hydrochloride atau Hydroxyzine hydrochloride karena akan terjadi
pengendapan Ketorolac tromethamine. Ketorolac ampul kompatibel dengan
larutan normal saline, 5% dekstrosa, Ringer, Ringer-laktat, atau larutan
Plasmalyte. Kompatibilitas dengan obat lain tidak diketahui.
Perhatian
Efek Renal : Sama seperti
obat lainnya yang menghambat biosintesis prostaglandin, telah dilaporkan
adanya peningkatan urea nitrogen serum dan kreatinin serum pada uji
klinis dengan Ketorolac tromethamine.
Efek Hematologis :
Ketorolac menghambat agregasi trombosit dan dapat memperpanjang waktu
perdarahan. Ketorolac tidak mempengaruhi hitung trombosit , waktu
protrombin (PT) atau waktu tromboplastin parsial (PTT). Pasien dengan
gangguan koagulasi atau yang sedang diberi terapi obat yang mengganggu
hemostasis harus diawasi benar-benar saat diberikan Ketorolac.
Efek Hepar :
Bisa terjadi peningkatan borderline satu atau lebih tes fungsi hati.
Pasien dengan gangguan fungsi hati akibat sirosis tidak mengalami
perubahan bersihan Ketorolac yang bermakna secara klinis. Ketorolac
tromethamine tidak dianjurkan untuk digunakan sebagai medikasi prabedah,
untuk mendukung anestesi atau analgesia obstetri. Belum ada data klinis
mengenai keamanan dan efektivitas pemberian bersama Ketorolac
tromethamine dengan obat anti-inflamasi nonsteroid lainnya. Ketorolac
tidak dianjurkan digunakan secara rutin bersama dengan obat
anti-inflamasi nonsteroid lain, karena adanya kemungkinan efek samping
tambahan.
Untuk pasien gangguan ginjal ringan : Fungsi ginjal harus dipantau pada pasien yang diberi lebih dari dosis tunggal IM, terutama pada pasien tua.
Retensi cairan dan edema:
Pernah dilaporkan terjadinya retensi cairan dan edema pada penggunaan
Ketorolac. Oleh karena itu, Ketorolac harus hati-hati diberikan pada
pasien gagal jantung, hipertensi atau kondisi serupa.
Interaksi Obat
- Pemberian Ketorolac bersama dengan Methotrexate harus hati-hati
karena beberapa obat yang menghambat sintesis prostaglandin dilaporkan
mengurangi bersihan Methotrexate, sehingga memungkinkan peningkatan
toksisitas Methotrexate.
- Penggunaan bersama NSAID dengan Warfarin dihubungkan dengan
perdarahan berat yang kadang-kadang fatal. Mekanisme interaksi
pastinya belum diketahui, namun mungkin meliputi peningkatan
perdarahan dari ulserasi gastrointestinal yang diinduksi NSAID, atau
efek tambahan antikoagulan oleh Warfarin dan penghambatan fungsi
trombosit oleh NSAID. Ketorolac harus digunakan secara kombinasi
hanya jika benar-benar perlu dan pasien tersebut harus dimonitor secara
ketat.
- ACE inhibitor karena Ketorolac dapat meningkatkan risiko gangguan
ginjal yang dihubungkan dengan penggunaan ACE inhibitor, terutama pada
pasien yang telah mengalami deplesi volume.
- Ketorolac mengurangi respon diuretik terhadap Furosemide kira-kira 20% pada orang sehat normovolemik.
- Penggunaan obat dengan aktivitas nefrotoksik harus dihindari bila sedang memakai Ketorolac misalnya antibiotik aminoglikosida.
- Pernah dilaporkan adanya kasus kejang sporadik selama penggunaan Ketorolac bersama dengan obat-obat anti-epilepsi.
- Pernah dilaporkan adanya halusinasi bila Ketorolac diberikan pada pasien yang sedang menggunakan obat psikoaktif.
Anak-anak
Keamanan dan efektivitas pada anak belum ditetapkan.
Lanjut usia
Pasien di atas 65 tahun dapat
mengalami efek samping yang lebih besar daripada pasien muda. Risiko
yang berkaitan dengan usia ini umum terdapat pada obat yang menghambat
sintesis prostaglandin. Seperti halnya dengan semua obat, pada pasien
lanjut usia harus dipakai dosis efektif yang terendah.
Penyalahgunaan dan ketergantungan fisik
Ketorolac tromethamine bukan merupakan agonis atau antagonis narkotik.
Subjek tidak memperlihatkan adanya gejala subjektif atau tanda objektif
putus obat bila dosis intravena atau intramuskular dihentikan tiba-tiba.
Penyimpanan:
Simpan pada suhu di bawah 30°C, lindungi dari cahaya.